"Il cuore altrove" è una commedia brillante con venature struggenti, ambientata negli anni '20 tra Roma e Bologna. Racconta la storia di Nello Balocchi (Neri Marcorè), un trentacinquenne dedito agli studi, timido e impacciato che viene mandato dal padre (Giancarlo Giannini) - uomo molto pratico, legato agli affari ed attratto dalle donne, nonché sarto del Papa - ad insegnare in un liceo di Bologna con la speranza che vivere in una città emancipata lo porti a trovare finalmente moglie, garantendo alla famiglia la sospirata discendenza.
Arrivato a destinazione, Nello va a vivere in una pensione gestita da Arabella (Sandra Milo), dove divide la stanza con un barbiere napoletano (Nino D'Angelo), grazie ai cui suggerimenti vivrà una sorta di iniziazione all'altro sesso. Mentre nell'insegnamento scopre di possedere un grande talento, la ricerca dell'anima gemella è senza successo. Fino a quando, capitato a un tè danzante in un istituto per donne non vedenti, per un caso fortuito o per un dono della Provvidenza, Nello incontra una 'femme fatale', Angela Gardini (Vanessa Incontrada), la più bella e spregiudicata ragazza di Bologna, che gli sconvolge la vita.
Nasce così una insolita relazione tra l'uomo candido e sprovveduto e la splendida donna che un incidente ha privato della vista. Un'imprevedibile storia d'amore tra due "diversi".